小儿血管性血友病

流行病学：1926年von Willebrand医生首先在芬兰Bothnia湾的Aland岛上发现Foglo的一个家族66个成员中24个患有鼻出血、牙龈出血和拔牙后出血，妇女有月经过多，而罕有关节出血，男女均可罹患，出血时间延长，血小板计数正常，当时称为遗传性假性血友病。1930年Jurgens发现这些患者有血小板功能缺陷，并称之为von Willebrand Jurgens血小板病。1953年Alexander和Goldstein报道2例患者有止血缺陷、出血时间延长和FⅧ活性降低，Schulman等称本病为血管性假血友病。1957年Nilsson等发现给此类患者输注新鲜FⅧ不仅能够纠正FⅧ缺陷，同时能够纠正出血时间和毛细血管异常。现在国外通用的名称是von Willebrand disease(vWD)，国内称为血管性血友病。vWD为常染色体遗传，男、女均可受累，发病率为0.82%～1.6%。

    国外大规模调查显示vWD发病率从3～4/1万到1.3%，我国尚未有大规模的调查。国内本病的病例数低于血友病，这与本病表现型的异质性造成缺少正确简单易行的诊断标准、实验室检查使得诊断困难以及许多轻症患者不就诊有关。

病因：血管性血友病是一种因von Willebrand因子(vWF)质或量的异常而导致的出血性疾病。目前普遍认为本病是最常见的先天性出血性疾病。

发病机制： vWF是一种多聚体糖蛋白，基因位于12号染色体短臂上，长180kb。它由内皮细胞和巨噬细胞合成，储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体和血小板α颗粒中。内皮细胞合成的vWF大部分以持续性方式分泌，vWF分子多为二聚体和小的多聚体，可能是因子Ⅷ的载体。另一种受理化因素(如凝血酶、组胺、纤维蛋白等)调节分泌的vWF主要是大的多聚体，与基质有强的结合能力，在血小板黏附于血管内皮的过程中起重要作用。

    血浆中因子Ⅶ和vWF以非共价键的形式相互结合形成复合物。vWF作为因子Ⅷ的载体，使其结构保持稳定，与vWF结合的因子Ⅷ也易与其他因子相互作用加速凝血酶的形成。vWF减少时，因子Ⅷ的降解加快，Ⅷ∶C活性受到影响。在血管壁剪切力较高的小动脉，血小板黏附于损伤的内皮细胞下组织要依赖vWF的存在，vWF起着连接血小板膜表面和内皮下结缔组织的作用。vWF水平减低或功能异常时，血小板不能黏附于受损的血管壁，导致出血症状。

    vWD各型发病机制不同：1型是vWF基因发生错义突变、无义突变，引起vWF蛋白水平下降。2A型是vWF分子上28外显子发生错义突变。2B型因vWF分子上与GPIb结合的位点发生错义突变，vWF大多聚体与之结合增强，在血浆中易被清除。3型为常染色体隐性遗传，患者异常的vWF基因来自于父母双方，突变方式为无义突变、基因缺失或mRNA表达缺陷。血浆及血小板中很少或几乎没有vWF蛋白。

临床表现：

    1.临床特点  大多数患儿自幼即有出血倾向，出血严重程度与疾病的类型、vWF质或量的异常有关。多以皮肤黏膜尤其是鼻、齿龈出血为主。外伤、手术如拔牙、扁桃体摘除术后有过度出血。女性青春期可有月经过多。3型vWD患儿可有关节、软组织出血，极少数因颅内出血而危及生命。反复出血患儿易导致缺铁性贫血。出血倾向随年龄增长可自行减轻。

    2.临床分型  根据vWF交叉免疫电泳结果，vWD分为量或质的异常，前者为1型，后者为2型。2型又分4种亚型：血浆中大和中等大小多聚体缺乏者为2A型；缺乏大多聚体且与血小板GPI b亲和性增加为2B型；vWF与血小板GPI b结合力降低为2M型；与因子Ⅷ结合力降低者为2N型。3型vWD患者血浆及血小板中多聚体通常检测不出或仅为低浓度水平。vWD各型特征见表1。

鉴别诊断：本病尚需与下列疾病相鉴别：

    1.血小板型vWD(Pseudo-vWD)  因血小板GPIb受体异常与vWF结合力增强，使血浆中vWF减少。有中等程度的血小板计数减少，出血时间延长，因子Ⅷ及vWF∶Ag减少，大多聚体缺乏，RIPA增强。此型与2B型vWD相似，但后者血小板计数正常。

    2.获得性vWD  小儿少见，多继发于淋巴系统增生性疾病、获得性单株γ球蛋白及其他免疫失调性疾病，无出血家族史。患者血中产生了中和vWF活性的抗体并有出血倾向，vWF的Ristocetin辅因子活性(vWF∶RcoF)、vWF∶Ag及因子Ⅶ活性降低，出血时间延长。常有原发病的症状。

    3.血友病甲  为X-连锁隐性遗传，以肌肉关节出血为主，出血时间正常，凝血时间多延长。因子Ⅷ∶C下降，vWF∶Ag正常。与vWD的鉴别需依靠实验室检查。

    4.巨血小板综合征  因血小板膜GPIb缺乏，血小板减少伴外周血涂片血小板巨大为其特点，vWF∶As正常，出血时间延长。

治疗：治疗目的即纠正出血时间和凝血异常，提高血浆中vWF和因子Ⅷ水平。因出血时间只与大分子多聚体有关，因此vWF的来源及多聚体组成成分非常重要。

    1.患儿需加强护理  避免外伤，禁用阿司匹林、双嘧达莫等抗血小板药物，慎用抗凝药及溶栓类药物。发热时可用对乙酰氨基酚(扑热息痛)。

    2.局部止血  体表局部出血可压迫止血或配合冷敷。鼻出血或创伤性出血时，可用吸收性明胶海绵或蘸有新鲜血浆的纱布压迫或填塞出血部位。

    3.替代治疗  首选冷沉淀物，常用的还有新鲜血液、新鲜血浆及新鲜冰冻血浆。这些血液制品都含有vWF和因子Ⅷ，具有相同的止血效果。冷沉淀物10U/kg或新鲜血浆每天10ml/kg，可同时纠正出血时间及Ⅷ∶C的减少。vWF半衰期36h，轻症出血者通常输注1次即可控制出血，重症出血者1次/d，维持3～4天，维持剂量减半。手术前、后应输新鲜血、新鲜血浆或冷沉淀物。手术前2～4h输血浆10ml/kg可使因子Ⅷ保持在30%以上，以后1次/d，每次5ml/kg，连用10天；或输冷沉淀物，每天10U/kg，直至伤口愈合。新型因子Ⅷ浓缩制品如Humate-P，因含有高分子量的vWF多聚物，可替代冷沉淀物，剂量20～50U/kg。而不含vWF的因子Ⅷ浓缩剂仅能提高因子Ⅷ的水平，不能纠正出血时间，一般不作为首选制剂，每天15～20U/kg。本疗法适用于对DDAVP无反应者、2B型及3型vWD患者。

    4.DDAVP(1-脱氨-8-精氨酸加压素)  DDAVP可增加vWF从内皮细胞释放入血的量，但不能纠正多聚物结构的异常，只能缩短出血时间，故在拔牙、大手术时须用冷沉淀物。2B型患者忌用，因可引起血小板减少使出血加重。3型患者因vWF缺乏，使用DDAVP无效。剂量为0.2～0.3μg/kg加入30ml生理盐水中静脉滴注，15～20min滴完，每8～12小时1次；或鼻腔内滴注0.25ml(1 300μg/ml)2次/d。可配合氨基己酸、氨甲环酸等抗纤溶药物使用。

    不良反应有轻微心率加快，颜面潮红，DDAVP易导致水潴留引起低钠血症和脑水肿，使用时需注意液体出入量平衡。

    5.vWF抗体抑制剂  大约10%的3型vWD患者在输入含vWF的血浆制品后会产生vWF抗体。大剂量的人血丙种球蛋白静脉输注有效，因子Ⅷ和vWF活性增加。剂量为1.0/kg，1次/d，连用2天。

    6.其他

    (1)抗纤溶药物：氨基己酸、氨甲环酸适用于黏膜出血、内脏出血，也用于月经过多、拔牙等小手术。该类药物可单纯使用或与DDAVP合用。

    (2)口服避孕药：用于治疗月经过多。

    (3)肾上腺皮质激素：对产生vWF抗体者更为有效。

    (4)铁补：因慢性缺铁引起缺铁性贫血者，应给予铁剂治疗。

预后：轻型vWD出血症状轻，较少发生严重出血，预后较好。通过对vWD的准确诊断，对患儿及其家长进行宣传教育，严重出血已比较少见，患儿可以过相对正常的生活。而3型vWD患者出血严重，少数发生颅内出血可危及生命。

预防：同遗传病防治方法。加强异常染色体、基因携带者的检测，对有患者家族中的孕妇进行产前诊断，以确定其中病人和携带者，并对他们进行有关本组疾病的遗传咨询，了解遗传规律。对家族中的孕妇要采用基因分析法进行产前诊断，如确定胎儿为患者，可及时判断预后和正确给以处理。

    预防出血应自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌内注射，如因患外科疾病需做手术治疗，应注意在术前、术中和术后补充所缺乏的凝血因子。